Ингибирование топоизомераз убивает раковые клетки

Е.Х. Рюдиглер (E.H. Ruediger) и соавторы разработали и защитили патентом семейство замещенных производных гликановых производных индолпироллокарбазолов, ингибирующих активность топоизомеразы I. Эти соединения могут привести к разработке новых препаратов для химиотерапии онкологических заболеваний.

Топоизомеразы представляют собой локализованные в ядре клетки ферменты, функция которых заключается в катализе топологических изменений, протекающих с молекулой ДНК в процессах репликации и транскрипции. В соответствии с этим обстоятельством ингибирование действия топоизомераз приводит к замедлению процессов репликации и транскрипции, что, в свою очередь, должно приводить к смерти клеток.

В большинстве случаев раковые клетки растут и размножаются значительно быстрее нормальных клеток. На этом различие основано действие большинства препаратов для химиотерапии злокачественных опухолей. Быстрорастущие раковые клетки требуют больше питательных веществ, поэтому могут аккумулировать ксенобиотики с большой скоростью. Это, в свою очередь, делает клетку более уязвимой к действию токсинов или ингибиторов репликации ДНК, которыми и являются практически все известные препараты для химиотерапии.

Большая скорость роста и развития раковых клеток в сравнении с обычными клетками приводит также и к тому, что в них фиксируется гораздо более высокая активность ферментов-топоизомераз, управляющих транскрипцией и трансляцией ДНК. Эта особенность обмена веществ делает клетку чувствительнее к воздействию соединений, ингибирующих активность топоизомераз I. Клетки прямой кишки, пораженные раком, отличаются более высокой топоизомеразной активностью в сравнении со своими здоровыми соседями. В результате такой особенности метаболизма опухолевых клеток соединения, заявленные в изобретении Рюдиглера, могут оказаться успешными препаратами для химиотерапии рака прямой кишки.

Изобретатели сообщили о синтезе соединений, ингибирующих топоизомеразы как in vitro, так и в живых клетках в низких концентрациях. Эти соединения представляют собой структуры 1, 2 и 3, изображенные на нижеприведенном рисунке.

Будущие исследования группы Рюдиглера скорее всего заключаться в синтезе дополнительных молекул заявленного класса и проведении тестирования эффективности их действия на животных и, возможно, на людях. Ученые надеются, что предложенные ими вещества смогут оказаться лекарствами для лечения рака и других болезней, основанных на патологически быстром росте клеток.

Источник: U.S. Patent 20067138377