Причина токсичности свинца – спаренные 6s-электроны

Токсичность свинца и его соединений не вызывает ни у кого сомнений. Считается даже, что именно свинец способствовал упадку и вырождению Римской Империи: по версии ученых латиняне отравлялись из поколения в поколение как водой, текущей по свинцовым покрытиям в акведуках, так и вином, хранившимся в освинцованных изнутри сосудах.

Серьезные ограничения в области применения тетраалкильных производных свинца в качестве антидетонационных присадок слегка сократили вред окружающей среде, причиняемый соединениями свинца. Тем не менее, ежегодная выработка свинца продолжает увеличиваться вследствие того, что тяжелый металл еще используется в производстве стекла, батарей и микроэлектроники.

Удивительно, но к настоящему времени практически еще не проводились исследования, ставящие своей целью распознать, что же обуславливает токсичное действие производных свинца на молекулярном уровне. Французские исследователи применили квантово-химические методы для изучения простых моделей блокировки ферментов и получили новые, не совсем обычные результаты. Как они сообщают в Angewandte Chemie, возможно, что «главный подозреваемый» в токсичных свойствах свинца – его «электронный щит».

Хотя свинец и углерод относятся к одной группе Периодической системы, имея по четыре электрона на внешнем энергетическом уровне, металл чаще всего использует для связывания с другими атомами только два неспаренных р-электрона. Энергия, разделяющая s- и р-орбитали внешнего уровня свинца выше, чем энергия между s- и р-орбиталями углерода. В результате этого спаренные s-электроны валентного уровня свинца оказываются сильнее притянуты к большему, чем у углерода и более положительно заряженному ядру. Все это, в свою очередь, может существенно менять третичную структуру фермента, с которым свинец может связаться в комплекс. Очевидно, что для фермента нарушения нативной структуры приводят к частичной или полной потере каталитической активности.

Свинец наносит наибольший вред нервной системе, печени, мозгу и крови. Эти повреждения оказываются особенно опасными для детей, так как именно для них влияние свинца на организм может оказаться необратимым. В качестве антидотов от свинцовых отравлений в клинической токсикологии используют комплексообразующие агенты, связывающие ионы тяжелых металлов и выводящие их из организма. К сожалению, эти вещества не являются свинецспецифичными, что может приводить к удалению из организма других ионов металлов, критически важных для метаболизма.

Оливье Паризель (Olivier Parisel) и Кристоф Гурлауен (Christophe Gourlaouen) из Парижского Университета имени Пьера и Мари Кюри решили взглянуть поближе на два белка, с которыми чаще всего связывается свинец.

Калмодулин (Calmodulin), белок, связывающий кальций, играет существенную роль в регулировании обмена ионов кальция в организме человека. Ион кальция связывается с семью координационными сайтами в активных центрах транспортного белка. Если хотя бы в одном из четырех активных центрах белка ион кальция замещается ионом свинца, центр, координировавшийся со свинцом, существенно искажает свою геометрию и связывает ион свинца практически необратимо, в то время как остальные три центра также понижают свою эффективность в кальциевом переносе вследствие искажения всей белковой структуры. Правда ион свинца в таком центре остается гептакоординироанным, как и атом кальция.

Фермент дегидратаза дельта-аминолевулиновой кислоты важен для биосинтеза гемоглобина. Ингибирование этого фермента нарушает нормальный порядок образования крови и ведет к анемии. В активном центре энзима находится ион цинка, координированный с четырьмя донорными сайтами. Три из группировок, связывающих цинк, представляют собой атомы серы. Замена цинка на свинец приводит к тому, что свинец связывается только с тремя атомами серы. Причина этому – электронная пара свинца на 6s-подуровне, действующая как своеобразный «электронный щит» и отталкивающая от свинца четвертый донорный сайт. Это приводит к существенному геометрическому искажению активного центра фермента и, как следствие, к неконкурентному ингибированию белка-катализатора.

Различное поведение свинца по отношению к двум различным белкам демонстрирует, что его ионы могут формировать как комплексы, в которых связи металл–лиганд реализуются по всем направлениям, так и только в области полусферы, в то время как подходу лигандов к металлоцентру с другой стороны полусферы мешает электронная пара 6s². Наблюдения французских ученых могут оказаться полезными для разработки свинец-специфичных антидотов.

Источник: Angewandte Chemie Intern. Ed., 2007, 46, 553.