Новая Стратегия синтеза сложных природных продуктов

Химики из Базельского университета успешно синтезировали два сложных природных продукта из группы дитиодикетопиперазинов (ДТП). Для этого они использовали новую стратегию, основанную на «активации облигаций C-H», что привело к короткому и высокодоходному пути. В последнем номере журнала Американского химического общества исследователи описывают свою новую концепцию тотального синтеза эпикоцина G и ростратина A.

Это структура Ростратина А (на переднем плане) и гриба «экссерогилум ростратум», из которого он был выделен (на заднем плане). Фото: Университет Базеля, Оливье Бодуан с разрешения Дж.

Некоторые микроорганизмы, такие как грибы, являются богатым источником вторичных метаболитов, которые обладают большим потенциалом в медицине. Особый интерес среди этих вторичных метаболитов представляют дитиодикетопиперазины (ДТП), поскольку они обладают разнообразием интересных биологических свойств, которые могут быть использованы при разработке новых лекарств от малярии или рака. Однако, несмотря на значительные усилия, предпринятые за последнее десятилетие, было выполнено относительно мало синтезов этих молекул, и получение необходимых количеств для дальнейших исследований остается сложной мишенью.

Профессор Оливье Бодуан и первый автор Пьер Тесмар с химического факультета Базельского университета сумели разработать эффективный и масштабируемый синтез двух из этих сложных в структурном отношении природных продуктов.

Активация связи C-H как новая синтетическая стратегия

Маршрут синтеза, использованный Базельской командой, использовал новую стратегию построения кольцевой системы, основанную на методе, известном как «активация связи C-H», который в последние годы стал ценным синтетическим инструментом. На этом ключевом этапе два кольца одновременно образуются в результате двойной реакции, в которой расщепляется углеродно-водородная связь (связь C-H) и образуется углерод-углеродная связь (связь C-C). Этот маршрут обеспечивает эффективный доступ к общему промежуточному звену по многограммовым количествам из недорогостоящих, коммерчески доступных исходных материалов.

Затем этот промежуточный продукт был преобразован в первый естественный DTP, Epicoccin G, за семь дополнительных шагов. По сравнению с предыдущим однократным суммарным синтезом той же молекулы, текущий синтез имеет 14 ступеней вместо 17 и значительно более высокий общий выход 19,6% вместо 1,5%.

Следующий вызов: Ростратин А

После успешного синтеза Epicoccin G команда исследователей осмелилась впервые и в больших масштабах синтезировать ростратин А, связанный с ним природный DTP. В этой молекуле присутствует ряд пугающих структурных элементов, которые потребовали значительной адаптации конечного синтеза. После долгих экспериментов, оптимизации каждого этапа и валидации на мультиграммовых количествах Ростратин А был синтезирован в масштабе 500 мг. В целом, этот общий синтез был завершен в 17 этапов и дал высокий общий результат — 12,7%.

Новая стратегия демонстрирует высокий потенциал активации метода активации связи С-Н в области синтеза природных продуктов. Следующим шагом исследователей является синтез других природных КТП и их аналогов с целью проведения более глубоких исследований и дальнейшей оценки лекарственного потенциала.

Reference: “Efficient and Divergent Total Synthesis of (−)-Epicoccin G and (−)-Rostratin A Enabled by Double C(sp³)–H Activation” by Pierre Thesmar and Olivier Baudoin, 26 September 2019, Journal of the American Chemical Society.
DOI: 10.1021/jacs.9b09359

Источник